Herstellung steriler Arzneimittel: Änderungen im EU-GMP-Annex 1

Die neuste Version des EU-Annex 1 wurde im August 2022 verabschiedet und ist seit dem 25. August 2023 bindend. Obwohl die Grundstruktur gleichgeblieben ist, hat sich der Inhalt des Annex 1 erweitert. Ein zentrales Element der Neuerung im EU-Annex-1 ist die Kontaminationskontrollstrategie (CCS).

Der EU-Annex-1 enthält allgemeine Leitlinie zur Herstellung steriler Arzneimittel, die die Vorgaben für Reinräume in der pharmazeutischen Industrie definiert und als Richtlinie für die Kontrolle ihrer Umsetzung gilt. Die überarbeitete Version des EU-Annex 1 ist seit dem 25. August 2023 bindend. Bis dahin hatten Unternehmen Zeit, sich an die aktualisierten Vorgaben anzupassen und die festgelegten Anforderungen zu erfüllen.

Reinräume für die Herstellung steriler Produkte

Die Herstellung steriler Arzneimittel sollte in geeigneten Reinräumen durchgeführt werden, deren Zugang über Umkleideräume erfolgt, die als Luftschleusen für Personal sowie Geräte und Materialien dienen. Je nach Risiko werden die Reinräume in unterschiedliche Stufen eingeteilt:

Stufe A: In Stufe A werden kritische Zonen für Hochrisikoarbeiten bei der Herstellung aseptischer Produkte klassifiziert. Die Luft in einem Reinraum der Klasse A wird kontinuierlich überwacht. Die Aufrechterhaltung des Luftstroms sollte über den gesamten Bereich hinweg nachgewiesen und qualifiziert werden. Direkte, ungeschützte Eingriffe von Personen in Reinräume der Stufe A sollten durch die Gestaltung der Räumlichkeiten, Ausrüstung, Prozesse und Verfahren minimiert werden.

Stufe B: Dies ist der Hintergrundraum für Stufe A, der für aseptische Vorbereitung der Wirkstoffe oder Verpackungsmaterialien und Füllung verwendet wird.

Stufe C und D: Dies sind Reinräume, die für weniger kritische Schritte in der Herstellung oder für die Vorbereitung/Abfüllung von terminal sterilisierten Produkten verwendet werden.

Die Änderungen im EU-GMP-Annex 1

Im Wesentlichen bleibt die Struktur des Annex-1 gleich, allerdings sind die enthaltenen Details und Beschreibungen intensiver ausgearbeitet. Mit seinen 59 Seiten, inklusive Glossar, liefert der Annex-1 nun eine klare Anleitung für pharmazeutische Unternehmen hinsichtlich des Umgangs mit Reinräumen.

Die Änderungen und Ergänzungen betreffen unter anderem:

Reinigungs- und Desinfektionsprozess:

  • Reinigung zur Entfernung der Oberflächenkontamination vor der Desinfektion
  • Bewertung des Desinfektionsprogramms auf Basis regelmäßiger Überwachungen
  • Validierung des Desinfektionsprozesses durch Validierungsstudien

Desinfektionsmittel:

  • Einsatz verschiedener Desinfektionsmittel im Wechsel
  • Sterilität von Mitteln, die in Bereichen der Klasse A und B verwendet werden
  • Aufbewahrung von Verdünnungsmittel in gereinigten Behältern

Schutzausrüstung in Reinräumen:

  • Strenge Anforderungen an sterile Kleidung in Klasse A und B
  • Anziehen in speziellen Umkleideräumen
  • Regelmäßige Desinfektion von Handschuhen und Wechsel bei Beschädigung

Zutritt zu Reinräumen:

  • Sterilisierte Schutzkleidung in Klassen B und A nötig

Qualitätsrisikomanagement nach EU-GPM-Annex 1

Mit der neuen EU-Annex 1 wurden auch neue Anforderungen im Bereich des Qualitätsrisikomanagements (QRM) definiert. Das QRM beschreibt einen systematischen Ansatz zur Identifizierung, Bewertung und Minderung von Risiken für die Qualität von Arzneimitteln. Im Vergleich zu der alten Version sind die neuen Regelungen jedoch deutlich strenger. Unternehmen müssen ein QRM-System implementieren, das allen Aspekten der Arzneimittelentwicklung und -herstellung zugrunde liegt. Ziel ist dabei, die Risiken für die Qualität von Arzneimitteln systematisch zu identifizieren und zu bewerten sowie gleichzeitig entsprechende Maßnahmen zur Minderung dieser Risiken zu implementieren. Die Wirksamkeit dieser muss gleichzeitig bewertet und gegebenenfalls angepasst werden.

Die Kontaminationskontrollstrategie (CCS)

Eine der wichtigsten Anforderungen des überarbeiteten Annex-1 ist die Implementierung einer Kontaminationskontrollstrategie, engl. Contamination Control Strategy (CCS) (Annex 1, 2.3). Diese Strategie sollte in der gesamten Einrichtung implementiert werden, um alle kritischen Kontrollpunkte zu definieren und die Wirksamkeit aller Kontrollen und Überwachungsmaßnahmen zu bewerten. Die CCS sollte aktiv überprüft und, wenn nötig, aktualisiert werden, um die kontinuierliche Verbesserung der Herstellungs- und Kontrollmethoden voranzutreiben. Sind bereits Kontrollsysteme vorhanden, müssen diese möglicherweise nicht ersetzt werden, sollten jedoch in der CCS referenziert werden.

Zu berücksichtigende Elemente innerhalb der CCS sind unter anderem (Annex 1, 2.5):

  • Gestaltung der Anlage und Prozesse (inklusive Dokumentation)
  • Räumlichkeiten und Ausrüstung
  • Personal
  • Versorgungsunternehmen
  • Kontrolle von Rohstoffen
  • Produktbehälter und Verschlüsse
  • Lieferantenbewertung
  • Verwaltung ausgelagerter Aktivitäten
  • Prozessrisikomanagement
  • Prozessvalidierung
  • Validierung von Sterilisationsprozessen
  • Vorbeugende Instandhaltung
  • Reinigung und Desinfektion
  • Überwachungssysteme
  • Präventionsmechanismen
  • Kontinuierliche Verbesserung

Herausforderungen bei der Umsetzung von EU-GPM-Annex 1

Auch wenn die neue Version des EU-Annex 1 bereits bindend ist, stehen Pharma-Unternehmen in Europa dennoch weiterhin vor Herausforderungen. Durch die Komplexität der neuen Regularien fehlt stellenweise das entsprechende Fachwissen, um diese erfolgreich umzusetzen. Außerdem gibt es Unsicherheiten hinsichtlich der Auslegung einiger Anforderungen, denn diese lassen stellenweise Raum für Interpretation. Viele Unternehmen müssen interne Prozesse und Verfahrung im Rahmen des Qualitätsrisikomanagements und der Kontaminationskontrollstrategie entsprechend anpassen, um die Qualität und Sicherheit ihrer Produkte zu gewährleisten.

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